Лиофильная сушка

Преимущества процесса лиофилизации

Стабильность продукта значительно повышается при снижении содержания в нем влаги вследствие прямой зависимости между наличием воды и биологической и химической активностью, в результате которой в основном и происходит деградация продукта. По сравнению с другими методами дегидратации лиофильная сушка меньше повреждает продукт и позволяет избежать усадки или агломерации материала. Поэтому метод лиофильной сушки идеально подходит для решения следующих задач:

• Защита чувствительного материала от деградации или разложения
• Сохранение свойств и первоначальной формы продукта
• Консервация продуктов, требующих быстрой регидратации или кондиционирования для последующего использования

В процессе первичного замораживания внутри и на поверхности продукта образуются кристаллы льда. При превращении в лед отдельные молекулы воды формируют решетку с четкой структурой. Когда молекулы воды сублимируются из продукта, они оставляют в нем небольшие поры и полости, что позволяет сохранить его форму и структуру. Поэтому регидратация продукта происходит быстро и просто, что особенно важно в фармацевтической промышленности. Сублимированные продукты могут храниться много лет при комнатной температуре, если они герметично запечатаны и защищены от воздействия влаги и кислорода.

В повседневной жизни мы часто сталкиваемся с такими сублимированными продуктами, как вакцины, сушеные фрукты и овощи, сушеные грибы и растворимый кофе.

Принцип процесса лиофилизации: основы термодинамики

Рисунок 1. Фазовая диаграмма воды

① В зависимости от растворителей и растворенного вещества выбирается температура замерзания
② Путем понижения давления запускается процесс сублимации
③ Ниже тройной точки начинается лиофильная сушка

Ⓐ Тройная точка

В зависимости от давления и температуры любое вещество может находиться в одном из трех агрегатных состояний (фаз) — твердом, жидком или газообразном. Соотношение между давлением и температурой для определенного вещества отображается на так называемых фазовых диаграммах. Когда твердое тело нагревают при постоянном давлении до температуры выше тройной точки, оно достигает точки плавления и переходит в жидкое состояние. Дальнейшее нагревание приводит к повышению температуры до точки кипения, после чего жидкость начинает кипеть, переходя в газообразное состояние.

Когда аналогичный процесс происходит при температуре и давлении ниже тройной точки (для воды это 6,11 мбар), материал не плавится, а возгоняется. Тепловая энергия, подводимая к образцу при низком давлении, сообщает достаточно тепла для плавления, однако давление является слишком низким для образования жидкости, поэтому растворитель переходит сразу в газообразное состояние.

Поскольку фаза вещества определяется как нагревом, так и давлением, температура, при которой происходит кипение или испарение, зависит от давления. Поэтому снижение давления за счет приложения вакуума может привести к снижению точки кипения растворителя и к тому, что испарение будет происходить интенсивнее при более низких температурах. Системы, работающие при пониженном давлении, обычно используются для термочувствительных образцов с целью снижения точки кипения, чтобы испарение происходило при более низкой и безопасной температуре. Аналогичный подход может быть применен в процессах сублимации.

Рисунок 2. Этапы лиофильной сушки
■ Давление
■ Продукт
■ Полка
■ Конденсор

Ⓐ Понижение температуры продукта и полки до оптимального значения
Ⓑ Понижение давления и повышение температуры полки для улучшения сублимации, а также десорбции при вторичной сушке
Ⓒ Температура ледового конденсора определяет фактическую емкость конденсора по сбору пара

Важнейшими параметрами, определяющими режим работы оборудования для лиофильной сушки, являются давление и температура. Типичный процесс лиофильной сушки включает два этапа — замораживание и первичную сушку. Для некоторых образцов может потребоваться вторичная сушка, чтобы удалить молекулы растворителя, прочно адсорбированные в образце, что позволяет дополнительно снизить влажность. На каждом этапе процесса предъявляются особые требования к давлению и температуре в зависимости от свойств образца.

Рисунок 3. Зависимость размеров кристаллов льда от скорости замораживания

Ⓐ медленное замораживание
Ⓑ быстрое замораживание

Большинство жидких продуктов или образцов замерзает, образуя ледяные кристаллы. Размер и форма этих кристаллов льда зависят от скорости охлаждения и определяют пригодность к лиофильной сушке; при быстром охлаждении (жидким азотом) образуются мелкие кристаллы льда, а при медленном охлаждении (глубокой заморозке) — более крупные. Особенность процесса лиофильной сушки такова, что мелкие кристаллы льда сложнее удалить из продукта, чем крупные. Тем не менее температура замораживания образца определяется его свойствами и составом.

Эвтектические и аморфные смеси в процессе лиофилизации

Как правило, эвтектические и аморфные смеси могут застывать двумя разными способами.

Эвтектические смеси

Эвтектические смеси содержат вещества, которые замерзают при более низких температурах, чем окружающая их вода. При охлаждении эвтектической смеси вода первой отделяется от прочих веществ и замерзает, превращаясь в лед. При этом образец может выглядеть замороженным, но остальные вещества фактически остаются в жидком состоянии. Они образуют участки высокой концентрации, которые в конце концов замерзают при температурах ниже точки замерзания воды.

Температура, при которой должным образом замерзают все компоненты смеси, называется эвтектической температурой. Это критическая температура образца и максимально допустимая температура, которую образец может выдержать на протяжении процесса лиофильной сушки. Воздействие вакуума на не полностью замороженную эвтектическую смесь может привести к разрушению продукта, поскольку в вакууме незамороженные компоненты расширяются.

Аморфные смеси

Другой класс смесей представляет собой аморфные смеси и образует при замораживании стеклообразные формы. С понижением температуры образец становится все более вязким, пока в точке стеклования не застывает окончательно, становясь при этом твердым и стеклообразным. У аморфных продуктов критическая для стабильности точка называется температурой коллапса. Температура коллапса обычно несколько ниже температуры стеклования. Аморфные продукты обычно представляют собой очень сложную задачу для лиофильной сушки, проводимой с помощью соответствующего оборудования.

Первичная сушка при лиофилизации

На первом этапе сушки — при первичной сушке — основная масса воды удаляется из продукта путем сублимации. Температура продукта определяется давлением в сушильной камере, поэтому необходимо тщательно контролировать количество подводимого тепла. Идеальная температура продукта определяется компромиссом: с одной стороны, она должна быть как можно выше, чтобы максимально увеличить разность давлений пара между образцом и конденсором, а с другой — она должна оставаться ниже критической температуры продукта, чтобы сохранить его в замороженном состоянии. При превышении этой температуры структура продукта разрушается, что приводит к усадке или появлению трещин.

В идеале процесс лиофилизации осуществляется при температуре чуть ниже критической. Первичный этап процесса лиофильной сушки реализуется следующим образом:

• Давление в сушильной камере понижается для инициирования процесса сушки
• Теперь преобладающие значения давления и температуры остаются ниже тройной точки
• Посредством подогреваемых полок температура медленно подводится к требуемому значению с заданной скоростью нагрева
• В результате сублимации в сушильной камере образуется водяной пар
• Если не удалять водяной пар из системы, он уравновешивается и частицы льда больше не сублимируются
• Частицы пара удаляются с помощью ледового конденсора — охлаждающего устройства, работающего при температуре намного ниже критической температуры продукта

Скорость сублимации в основном определяется разностью давлений пара — давления пара над продуктом и давления пара над ледовым конденсором. Как правило, чем больше разность, тем быстрее происходит сублимация; чем ближе температура продукта к тройной точке, тем больше разница давлений.

Основная часть воды должна быть удалена к концу фазы первичной сушки с помощью оборудования для лиофильной сушки. Содержание остаточной влаги в продукте на данном этапе может составлять 5–10% за счет воды, сорбированной на матрице. К этому моменту лед уже должен отсутствовать в явном виде в образце.

Вторичная сушка в процессе лиофильной сушки

На этапе вторичной сушки адсорбированные молекулы воды удаляются путем десорбции. Для достижения идеальных условий для десорбции необходимо как можно более низкое давление, а также дальнейшее повышение температуры полки. Опять же, при выборе температуры полки необходимо учитывать стабильность продукта. Вторичная сушка обычно занимает меньше времени. По окончании вторичной сушки влажность продукта должна быть в пределах 1–5%.

Процесс лиофилизации в фармацевтической промышленности

Лиофильная сушка обычно является наилучшим решением для консервации различных фармацевтических препаратов, в основном когда стабильность в жидком состоянии недостаточна, требования к хранению слишком жесткие или когда продукт должен быть в твердой форме. Такой способ хорошо подходит для препаратов, не требующих дальнейшей обработки после сушки, поскольку их можно фасовать непосредственно по флаконам, которые после цикла сушки можно запаять во избежание возможного загрязнения.

Точный контроль процесса позволяет производить продукт высочайшего качества, поскольку сводит к минимуму риск превышения свойственных продукту показателей, таких как температуры коллапса, эвтектического плавления и стеклования.