동결건조

동결건조공정의장점

수분의존재와제품품질저하의주요원인이되는생물학적및화학적활성사이의직접적인연관으로인하여수분의함량을줄임으로써제품의안정성이크게증가합니다. 다른수분제거법과비교했을때, 동결건조는제품손상을줄이고물질의수축이나응집을방지합니다. 이러한이유로동결건조분석법은다음과같은경우에가장적합합니다.

• 분해또는부패로부터민감한물질의보존
• 제품의특성및초기형태보존
• 추후사용을위하여빠른재수화또는전처리를요구하는제품의보존

초기동결공정에서는제품의내부및표면에얼음결정이생성됩니다. 얼음으로변함으로써개별물분자는격자형태로정렬됩니다. 제품의물분자가승화하면제품내부에기공및빈틈이거의남지않게되므로제품의형태와구조가그대로유지됩니다. 따라서제약응용분야에서특히중요한기능인제품의재수화가빠르고간단하게이뤄집니다. 동결건조제품은수분과산소가유입되지않도록잘밀봉되고보호되는경우, 실온에서수년간보관할수있습니다.

일상생활에서흔히볼수있는동결건조제품으로는백신, 말린과일및채소, 말린버섯또는인스턴트커피(커피가루) 등이있습니다.

동결건조공정의원리: 열역학기초원리

그림1: 물의상평형도

①  용매및용질에따라동결온도를선택합니다
②  압력을낮춰승화를시작합니다
③  삼중점아래에서동결건조가시작됩니다

Ⓐ 삼중점

어떤물질이든압력과온도에따라세가지상태(고체, 액체,기체)로존재할수있습니다. 특정물질에대한압력과온도의관계는일명«상평형도»에표시됩 니다. 삼중점이상의일정한압력에서고체를가열하면녹는점에도달하면서액화됩니다. 계속가열하면끓는점에도달하고이후액체가끓기시작하면서기체로변합니다.

삼중점(물의경우 6.11 mbar) 미만일때온도와압력에대해이와유사한과정이진행되면물질이녹지않고승화됩니다. 저압에서시료에가해진열에너지는해동에충분한에너지로변환됩니다. 하지만압력이너무낮아액체가형성되지못하므로용매가기체로승화됩니다.

열과압력두가지에따라물질의상이결정되기때문에, 비등또는증발이일어나 는온도는압력에따라정해집니다. 진공을가하여압력을낮추면용매의끓는점이낮아지고, 더낮은온도에서증발이일어납니다. 저압시스템은더낮고안전한온도에서증발이이뤄질수있도록비등점을낮추기위해일반적으로열에민감한시료에사용됩니다. 승화공정에대해서도이와유사한접근법을실행할수있습니다.

압력과온도가동결건조분석법에미치는영향

그림2: 동결건조단계

■ 압력
■ 제품
■ 선반
■ 응축기

Ⓐ 공정최적화를위해제품및선반온도를낮춥니다
Ⓑ 압력을낮추고선반온도를높이면 2차건조시탈수뿐만아니라승화가촉진됩니다
Ⓒ 얼음응축기온도에따라증기를포집하는실제응축기용량이결정됩니다

동결건조장비의제어에가장중요한파라미터는압력과온도입니다. 일반적인동결건조공정은2가지단계, 즉동결과1차건조로구성되어있습니다. 일부시료의경우, 시료에단단히흡착되어있는용매분자를제거하고수분을더욱줄이기위해서는 2차건조가필요할수있습니다. 각공정단계에는시료특성에따라압력과온도측면에서특정한요구조건이있을수있습니다.

그림3: 동결속도에따라달라지는얼음결정크기

Ⓐ 느린동결
Ⓑ 빠른동결

대부분의액체제품(또는제형)은얼음결정이형성됨으로써동결됩니다. 얼음결정의크기와모양은냉각속도에따라달라지며동결건조능력을좌우합니다. 냉각속도가빨라질수록(액체질소) 얼음결정이작아지고, 반대로냉각속도가느려지면(초저온냉동기) 얼음결정이커집니다. 동결건조에서는큰결정보다는작은결정이제품으로부터제거하기더어렵습니다. 다만제제의동결온도는그특성과구성에따라결정됩니다.

동결건조공정의공융및무정형혼합물

공융및무정형혼합물의제형은대개 2가지방법으로동결시킬수있습니다.

공융혼합물

공융혼합물에는주변의물보다낮은온도에서동결되는물질이포함되어있습니다. 공융혼합물을냉각시키면제일먼저물이물질에서분리된후얼음으로얼게됩니다. 그런다음제제는동결된것처럼보일수있으나, 나머지물질은실제로여전히액체상태입니다. 그것들은결국물의어는점이하의온도에서밀집된구역을형성하며얼게됩니다.

혼합물의모든성분이적절히동결되는온도를공융온도라고합니다. 이온도가제제의임계온도이자, 동결건조공정이진행되는동안제제가견딜수있는최대온도입니다. 불완전하게동결된공융혼합물에진공을가하면제품이파괴될수있는데, 이는동결되지않은성분이진공상태에놓이면팽창하기때문입니다.

무정형혼합물

또다른계열의혼합물은무정형상태이며동결시유리상태를형성합니다. 온도를낮출수록제형의점도가점점더높아지며, 결국에는유리전이점에서유리질고체로동결됩니다. 무정형제품의경우안정성측면에서임계점을붕괴온도라고합니다. 붕괴온도는일반적으로유리전이점보다조금더낮습니다. 무정형제품은대개동결건조장비로동결하기가매우어렵습니다.

동결건조분석법중의1차건조

첫번째건조단계, 즉 1차건조에서는제품내부에함유된다량의수분이승화에의해제거됩니다. 제품의온도가건조챔버내압력에따라결정되므로입열량(Heat input)을신중하게제어해야합니다. 이상적인제품의온도는시료와응축기사이의증기압차이를극대화하기위하여가능한한높여야합니다. 하지만동시에동결된특성을보존하기위하여이온도를제품의임계온도미만으로유지해야합니다.이온도이상에서는제품구조가붕괴되면서수축이나균열이발생합니다.

바람직한동결건조공정은임계온도바로밑의온도에서실시해야합니다. 동결건조공정의1차단계는다음과같이진행됩니다.

• 건조챔버의압력을낮춰건조공정을활성화합니다
• 현재일반적인압력및온도값이모두삼중점 보다낮습니다
• 가열선반을사용하여지정된가열속도로설정온도에천천히접근합니다
• 건조챔버내에서승화로인해수증기가생성됩니다
• 시스템에서제거되지않은증기가평형을이루며얼음입자가더이상승화되지않습니다
• 얼음응축기, 즉제품의임계온도보다훨씬낮은온도에서가동되는냉각기에의해증기입자가제거됩니다

승화속도는기본적으로증기압차이에따라결정됩니다. 여기서증기압차이란한쪽에있는제품에가해지는증기압, 그리고반대쪽에있는얼음응축기에가해지는증기압간의차이를말합니다. 일반적으로는이차이가커질수록승화속도가빨라집니다. 또한제품온도가삼중점에가까워질수록압력차가커집니다.

대부분의수분은 1차건조단계가종료될때까지동결건조장비에의해제거되어야합니다. 제품의잔여수분함량은매트릭스에결합된수분으로인하여현재 5 – 10%일수있습니다. 이단계에서얼음은더이상존재하지않아야합니다.

동결건조공정중의2차건조

2차건조단계에서는흡착된물분자가탈착에의해제거됩니다. 탈착의이상적인조건은압력을최대한최저수준으로낮추는동시에선반온도를더욱높여야합니다. 하지만선반온도를설정할때에는제품의안정성을반드시고려해야합니다. 2차건조는일반적으로더짧은시간동안실시됩니다. 2차건조종료시제품의수분함량은 1 – 5% 범위내에있습니다.

제약업계의동결건조공정

동결건조공정은다양한의약품을보존할때, 주로액체상태에서의안정성이부족하거나, 저장요건이많이엄격할때또는고체형태의제품이필요할때에가장선호되는선택입니다. 제제의오염을방지하기위하여처리후건조시밀봉할수있는바이알에직접채울수있기때문에건조후추가공정이필요하지않은제품에적합합니다.

공정을정확하게제어하면붕괴, 공융또는유리전이온도가초과되는것과같이제품고유의특성으로인한위험이최소화되기때문에최고품질의제품을생산할수있습니다.